2019年10篇 | 武汉大学李红良团队在肝病研究领域取得连续突破

Original 枫叶 iNature 2022-04-17

iNature

细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）的激活是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展的关键驱动力，并且代表了NASH治疗的有吸引力的治疗靶标。然而，在NASH发病机制中ASK1激活的分子和细胞机制仍未完全了解。2019年6月20日，武汉大学李红良团队在Hepatology上在线发表了题为“Hepatocyte TRAF6 Aggravates Hepatic Inflammation and Fibrosis by Promoting Lys6‐ Linked Polyubiquitination of ASK1” 的研究论文。该研究表明，TRAF6对ASK1的Lys6-连接多聚泛素化代表了肝细胞中ASK1活化的新机制，并且是NASH中促炎和促纤维化反应的关键驱动力。因此，抑制ASK1的Lys6-连接的多泛素化可以作为NASH治疗的潜在治疗靶标；

肝缺血再灌注(IR)损伤是肝脏手术或移植后肝功能异常和衰竭的主要原因，缺乏有效的治疗策略。2019年5月11号，武汉大学李红良研究团队等人在Hepatology上在线发表了题为“Integrated Omics Reveals Tollip as an Aggravator and Therapeutic Target for Hepatic Ischemia‐Reperfusion Injury in Mice”的研究论文。该研究揭示Tollip是一种新的肝缺血再灌注损伤的调节因子，抑制Tollip及其与ASK 1的相互作用可能是治疗肝缺血再灌注损伤的有效方法；

2019年5月9日，武汉大学李红良研究团队等人在Hepatology上在线发表了题为“Unexpected Rapid Increase in the Burden of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in China From 2008 to 2018: A Systematic Review and Meta‐Analysis”的研究论文。该研究对非酒精性脂肪肝(NAFLD)在我国的流行率、危险因素、并发症和管理进行了全面评估。研究发现中国在短时间内经历了NAFLD的快速增长。需要采取提高认识和紧急行动，以控制NAFLD在中国的流行。

另外，李红良团队在2019年还相继发表了7篇文章，不可不谓是成果颇丰（点击阅读）。

1.肝细胞TRAF6通过促进ASK1的Lys6连接多聚泛素化加重肝脏炎症和纤维化

细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）的激活是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）进展的关键驱动力，并且代表了NASH治疗的有吸引力的治疗靶标。然而，在NASH发病机制中ASK1激活的分子和细胞机制仍未完全了解。

在这项研究中，表明肝细胞中过度活化的ASK1是通过促进肝细胞衍生因子的产生而激活肝星状细胞（HSC）的有效诱导物。之前的系列研究表明，泛素化系统在NASH进展期间调节ASK1活性中起关键作用。

在这里，该研究进一步证明肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）促进Lys6-连接的多聚泛素化和随后的ASK1活化，以触发肝细胞中强大的促炎和促纤维化因子的释放，这反过来驱动HSC活化和肝纤维化。与体外研究结果一致，饮食诱导的肝脏炎症和纤维化在TRAF6极低表达的Traf6 +/-小鼠中显著减弱，而肝脏TRAF6过表达加剧了这些异常。在机制上，通过TRAF6将ASK1的Lys6-连接泛素化促进硫氧还蛋白（Trx）与ASK1的N-末端二聚化的解离，导致肝细胞中ASK1-JNK1 / 2-p38信号传导级联的加强激活。

这些结果表明，TRAF6对ASK1的Lys6-连接多聚泛素化代表了肝细胞中ASK1活化的新机制，并且是NASH中促炎和促纤维化反应的关键驱动力。因此，抑制ASK1的Lys6-连接的多泛素化可以作为NASH治疗的潜在治疗靶标。

参考信息：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.30822

2.肝脏缺血再灌注损伤治疗新靶点

肝缺血再灌注(IR)是肝切除、移植、低容量休克等肝脏手术中肝损伤加重的主要原因之一。据报道，IR所致的组织损伤约占器官移植后早期移植失败的10%，是导致器官排斥反应和肝功能障碍的主要原因。然而，目前尚无对IR所致肝损伤的临床干预。预适应虽然已被广泛应用作为一种替代策略，但其益处仅限于短暂缺血的年轻患者。肝缺血再灌注损伤是一个动态过程，涉及缺血细胞损伤期和再灌注期肝损伤引爆两个阶段。大量研究表明，再灌注期的炎症反应和细胞死亡是造成组织损伤的主要标志和罪魁祸首。我们组最近的研究表明，代谢紊乱最早发生在缺血期。因此，寻找对整个过程高度敏感并密切调控这些病理特征的因素，是开发肝缺血再灌注损伤治疗应用的迫切需要和有希望的策略。

在此，研究人员应用一个系统的蛋白质组学分析来确定IR引起的肝损伤的主要贡献者和有前途的治疗靶点。通过蛋白质组学分析，发现Tollip蛋白的表达与肝脏IR过程密切相关。RNA序列分析和表型检测结果表明，在体内和肝细胞中，Tollip缺乏对肝脏IR损伤均有明显的缓解作用。Tollip与凋亡信号调节激酶1(Ask 1)相互作用，促进肿瘤坏死因子(TNF)受体相关因子(TRAF)6向ASK 1募集，从而增强ASK 1 N端二聚，进而激活下游丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号。此外，TollipMF(蛋氨酸和苯丙氨酸)基序和TRAF 6泛素化活性对Tollip调控的ASK1-MAPK轴的激活是必需的。

总之，Tollip是一种新的肝缺血再灌注损伤的调节因子，通过促进ASK 1 N端二聚和c-jun N端激酶(JNK)/p38信号的激活，加速细胞死亡和炎症反应。抑制Tollip及其与ASK 1的相互作用可能是治疗肝缺血再灌注损伤的有效方法。

3.非酒精性脂肪性肝病：诊断的最新进展

随着生活方式的迅速转变，非酒精性脂肪肝(NAFLD)在我国的趋势日益加重，已成为一个重大的公共卫生问题。为了全面了解近十年来NAFLD的现状，研究通过系统的回顾和Meta分析，对NAFLD在中国的流行率、危险因素、并发症和管理进行了评价。检索了2008年至2018年的5个英文文献数据库和3个中文数据库。总共包括392项研究，来自28个省和地区的2 054 554人。

全国NAFLD患病率为29.2%，其中中年人、男性、西北地区和台湾地区、人均国内生产总值(GDP)超过10万元的地区、维吾尔族和回族人群的疾病负担较重。目前，国内对NAFLD的自然史和并发症的研究较少。多项研究表明，NAFLD与肝外肿瘤、糖尿病、心血管疾病(CVD)和代谢综合征(Mets)的发生率呈正相关。由于调节脂质代谢的基因非同义突变频率较高，中国人群可能有较高的遗传风险。超声是检测NAFLD的主要影像学工具。血清试验和风险分层算法的NAFLD分期仍在调查中。NAFLD的特定药物治疗仍在进行中。

值得注意的是，在这类试验中，中国人在全国民主联盟人口中所占比例偏低。总之，中国在短时间内经历了NAFLD的快速增长。需要采取提高认识和紧急行动，以控制NAFLD在中国的流行。

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